INHIBIDORES DE LA PCSK9.

Hoy por hoy los fármacos hipolipemiantes que han demostrado, de manera consistente y reproducible, capacidad para prevenir la aparición de enfermedad cardiovascular, sobre todo cardiopatía isquémica, tanto en prevención primaria como secundaria, son las estatinas¹. En España hay comercializadas siete y todas tienen estudios de reducción de eventos clínicos, menos la última comercializada (pitavastatina) ya que todavía no se han publicado². Tras los fracasos en la prevención cardiovascular del ácido nicotínico, actualmente no comercializado en España, la limitada utilidad de los fibratos y los ácidos grasos omega 3, solo nos quedan como tratamiento para asociar a las estartinas las resinas de intercambio iónico, muy mal toleradas, y ezetimiba (que tiene solo estudios de reducción de eventos en asociación con estatinas).

Desde hace años se viene investigando nuevas vías para reducir las complicaciones cardiovasculares de las dislipemias, pero muchos fármacos no han pasado de la investigación en las primeras fases. Hay dos grupos que deben citarse, los inhibidores de la CEPT (proteína transportadora de ésteres de colesterol) que fundamentalmente actúan elevando el colesterol de las HDL pero cuyos resultados preliminares en la prevención cardiovascular no son positivos ³ y, por otra parte, los inhibidores de la PCSK9.

La PCSK9 es una enzima que interviene en la degradación de los receptores de LDL en el hepatocito, teniendo menor expresión en riñón e intestino, de tal manera que su bloqueo reduce la degradación de dichos receptores que, al mantenerse en continua actividad, incrementan la captación y retirada de las partículas de LDL del plasma^4-5. Los pacientes con deficiencia funcional de la PCSK9  tienen una concentración de LDL reducida y un menor riesgo cardiovascular a largo plazo⁶, la inversa también es cierta habiéndose descrito su incremento funcional como una de las causas de la hipercolesterolemia familiar⁷. Se ha comprobado que el tratamiento con estatinas produce un incremento de la función de la PCSK9, lo que origina un fenómeno de escape que atenúa el efecto hipolipemiante de las mismas⁸.

Se han diseñado varios anticuerpos monoclonales para bloquear la PCSK9. En estudios de fase 3 debemos citar el evolocumab y el alirocumab. En pacientes con hipercolesterolemia familiar  heterocigota, con y sin cardiopatía isquémica, tratados con dosis máximas de estatinas evolocumab (140 mg subcutáneo cada 2 semanas o 420 mg mg cada mes) logra una reducción adicional de cLDL del 50-60% ⁹ y alirocumab (75-150 mg subcutánea cada 2 semanas) del 43-52%¹⁰. Evolocumab en monoterapia, en pacientes tolerantes o intolerantes a estatinas, reduce el cLDL un 55%⁹. No se han descrito efectos secundarios graves, pero si algunos leves con pequeñas diferencias respecto al placebo, como son catarros y cuadros pseudogripales, mialgias, artralgias, cefaleas y, quizás lo más llamativo, síntomas cognitivos (problemas de memoria y estados confusionales). Al administrarse  subcutáneamente cada 15-30 días puede limitar su aceptación por algunos pacientes (se han descrito alrededor de un 6% de reacciones locales).

Se han publicado recientemente dos estudios realizados con estos fármacos asociados a dosis máximas de estatinas: con evolocumab el estudio OSLER⁹ que incluyó a 4465 pacientes (30% en prevención secundaria) seguidos durante un año con reducción del cLDL del 61%; con alirocumab el estudio ODYSSEY¹¹ que incluyó 2341 pacientes (67% en prevención secundaria)  seguidos durante 78 semanas con reducción del cLDL del 62%. En un análisis post hoc de ambos estudios se demostró una reducción del 50%, en un plazo de 12-18 meses, de eventos cardiovasculares¹²  aunque con mayor frecuencia de problemas de memoria. Un metaanálisis de estudios realizados con estos fármacos, que incluye a 10159 pacientes, ha demostrado reducción del cLDL del 50%, elevación del cHDL del 6.3% y reducción de la Lipoproteína a del 25%, todo ello asociado a reducción en la mortalidad total (OR 0.45; IC 95% 0.23-0.86) y en los infartos totales (OR 0.49; IC 95% 0.26-0.93), sin diferencias en la mortalidad cardiovascular ni en las anginas inestables¹³, aunque estos resultados deben tomarse con precaución ya que los ensayos incluidos son en general de pocos pacientes y tienen escasa duración.

Están en marcha dos grandes estudios en prevención secundaria con evolocumab (FOURIER) y con alirocumab (ODYSSEY a largo plazo) así como otro con bococizumab, cuyos resultados se esperan para el 2018^14-15.

Alirocumab (Praluent®) ha sido ya aprobado en EEUU¹⁰, asociado a dieta y dosis máximas toleradas de estatinas, para pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota o pacientes con enfermedad cardiovascular que requieren reducción adicional de cLDL. No se ha aprobado como tratamiento general de los pacientes intolerantes a estatinas. En EEUU tiene un coste de 11120$ al mes. Posteriormente también se ha aprobado Evolocumab (Repahta ®) con las mismas indicaciones que alirocumab¹⁶ y a un precio similar.

En Europa la EMA ha recomendado la aprobación de ambos fármacos ^15,17, donde  parece que el precio se reducirá un 50-60% respecto al de EEUU, al menos para Evolocumab, y con las siguientes indicaciones: pacientes con hipercolesterolemia primaria, familiar o no, o dislipemia mixta cuando no se logra alcanzar el objetivo de cLDL con estatinas o asociado a otro fármaco cuando no pueden usarse éstas. Evolocumab se pueden usar a partir de los 12 años en niños con hippercolesterolemia familiar homocigota asociados a otros fármacos¹⁵.

Hay que irse familiarizando con estos fármacos. Evolocumab figura como autorizado porla AEMPS, aunque todavía no se ha comercializado (http://www.aemps.gob.es/cima/).

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